Oggetto della valutazione: Dati clinici aggiornati relativi all'efficacia e alla sicurezza di pembrolizumab (200 mg EV Q3W) in monoterapia, derivanti dal follow-up mediano a circa 5 anni degli studi registrativi KEYNOTE-045 (Fase III) e KEYNOTE-052 (Fase II).
Indicazione 2ª Linea (Post-Platino): Nello studio KEYNOTE-045, pembrolizumab conferma il beneficio significativo e duraturo in Sopravvivenza Globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard (HR 0,71; IC 95%: 0,59–0,86), con un tasso di OS a 48 mesi del 16,7% vs 10,1% e un profilo di tollerabilità nettamente superiore.
Indicazione 1ª Linea (Ineleggibili a Cisplatino): Nello studio KEYNOTE-052, pembrolizumab dimostra un Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) confermato del 28,9% (47,3% nei soggetti con PD-L1 CPS \ge 10) e una Durata Mediana della Risposta (DOR) di 33,4 mesi.
Retreatment (Secondo Ciclo): Nei pazienti che hanno mostrato progressione dopo l'interruzione di un primo ciclo favorevole (CR, PR o SD per 24 mesi), il ripristino del trattamento ha indotto risposte obiettive nel 45,5% (KEYNOTE-045) e nel 50,0% (KEYNOTE-052) dei casi.
Profilo di Tossicità: L'estensione del follow-up non ha evidenziato nuovi segnali di sicurezza né tossicità cumulativa a lungo termine. La frequenza e la gravità degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) e degli eventi avversi immuno-mediati (irAE) sono coerenti con le analisi primarie.
2. Disegno degli Studi e Metodologia Clinica
2.1 Studio KEYNOTE-045 (Fase III - Seconda Linea)
Disegno: Studio clinico di Fase III, multicentrico, randomizzato (1:1), in aperto, condotto su pazienti con carcinoma uroteliale (UC) avanzato/metastatico progredito durante o dopo chemioterapia a base di platino.
Bracci di trattamento: pembrolizumab [200 mg intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W)] or investigator’s choice of paclitaxel (175 mg/m2 IV Q3W), docetaxel (75 mg/m2 IV Q3W), or vinflunine (320 mg/m2 IV Q3W).
Endpoint Co-Primari: OS e Sopravvivenza Libera da Progressioni (PFS) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo criteri RECIST v1.1.
Popolazioni di Analisi: Intention-To-Treat (ITT) per l'efficacia; All-Patients-As-Treated (APaT) per la sicurezza.
2.2 Studio KEYNOTE-052 (Fase II - Prima Linea)
Disegno: Studio clinico di Fase II, multicentrico, ad unico braccio, in aperto, condotto su pazienti con UC avanzato/metastatico, naive a trattamenti sistemici e non eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino (N = 370).
Trattamento: Pembrolizumab 200 mg EV Q3W fino a un massimo di 24 mesi, progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Endpoint Primario: ORR confermato da BICR secondo RECIST v1.1.
2.3 Criteri di Re-treatment (Secondo Ciclo)
I pazienti che hanno completato 24 mesi di trattamento o hanno interrotto il primo ciclo in presenza di risposta obiettiva (CR/PR) o malattia stabile (SD) ed sono andati incontro a successiva progressione radiologica, sono risultati eleggibili a ricevere fino a 17 somministrazioni aggiuntive (circa 1 anno) di pembrolizumab, previa verifica del mantenimento dei criteri clinici d'inclusione (ECOG PS 0-1, assenza di terapie intercorrenti).
3. Valutazione dell'Efficacia Clinica
Al cut-off dei dati (1° ottobre 2020 per KEYNOTE-045; 26 settembre 2020 per KEYNOTE-052), il follow-up mediano è risultato rispettivamente di 62,9 mesi (intervallo: 58,6–70,9) e 56,3 mesi (intervallo: 51,2–65,3).
Tabella 1. Parametri Clinici di Efficacia negli Studi KEYNOTE-045 e KEYNOTE-052 (Valutazione BICR - RECIST v1.1)
3.1 Risultati Chiave di Efficacia
1. Sopravvivenza Globale (KEYNOTE-045): Pembrolizumab ha mantenuto una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 29% rispetto alla chemioterapia. Il beneficio in OS si dimostra costante in tutti i sottogruppi pre-specificati.
2. Durata della Risposta: Nei pazienti rispondenti trattati con pembrolizumab, le risposte sono risultate ampiamente durature. Nel KEYNOTE-045, la DOR mediana per pembrolizumab è stata di 29,7 mesi vs 4,4 mesi della chemioterapia. Nel KEYNOTE-052, il 39,4% dei rispondenti manteneva la risposta a 4 anni.
3. Analisi per Biomarcatore (PD-L1): Nello studio KEYNOTE-052, l'arricchimento della risposta nei pazienti con PD-L1 CPS \ge 10 è stato confermato da un ORR del 47,3% e da una percentuale di risposte complete (CR) pari al 20,9%.
4. Efficacia nel Retreatment: Nei pazienti sottoposti a un secondo ciclo di trattamento (KEYNOTE-045: n = 11; KEYNOTE-052: n = 10), l'ORR è risultato rispettivamente del 45,5% e del 50,0%, evidenziando il ripristino del controllo della malattia in assenza di resistenza secondaria immediata.
4. Valutazione della Sicurezza Clinica
La caratterizzazione della sicurezza su un arco temporale di 5 anni conferma un profilo di tollerabilità favorevole e gestibile per pembrolizumab in monoterapia.
4.1 Tossicità Immuno-Mediate (irAE)
KEYNOTE-045: Gli irAE / reazioni all'infusione si sono verificati nel 19,5% dei pazienti trattati con pembrolizumab vs 6,7% nel braccio chemioterapia. I termini registrati con maggiore frequenza sono stati ipotiroidismo (6,8%), polmonite (4,1%) e ipertiroidismo (2,3%).
KEYNOTE-052: Gli irAE / reazioni all'infusione sono stati osservati nel 26,5% della popolazione. I più comuni sono stati ipotiroidismo (10,8%), polmonite (5,4%), colite (2,4%) e reazioni cutanee severe (2,4%).
Tollerabilità del Retreatment: Durante la somministrazione del secondo ciclo, l'incidenza dei TRAE è risultata del 45,5% nel KEYNOTE-045 (esclusivamente di Grado 1-2) e del 40,0% nel KEYNOTE-052 (un solo evento di Grado 3: diarrea), senza segnalazioni di tossicità cumulativa immuno-mediata.
5. Conclusioni Regolatorie
I dati a 5 anni derivanti dagli studi KEYNOTE-045 e KEYNOTE-052 forniscono una solida evidenza scientifica a supporto dell'impiego di pembrolizumab nel carcinoma uroteliale metastatico:
1. Conferma dell'Efficacia: Viene confermato il mantenimento della risposta nel lungo periodo e la riduzione della mortalità nei pazienti refrattari alla chemioterapia a base di platino, unitamente a una risposta sostenuta nei pazienti ineleggibili al cisplatino in prima linea.
2. Conferma della Sicurezza: Il profilo di sicurezza si mantiene favorevole rispetto alla chemioterapia, con bassa incidenza di interruzioni definitive dovute a tossicità e assenza di eventi avversi ritardati non identificati nelle fasi precoci.
3. Implicazioni per la Pratica Clinica e la Scheda Tecnica (RCP): I dati validano la sostenibilità del beneficio clinico nel lungo termine e giustificano la possibilità di ri-trattamento nei pazienti idonei in caso di progressione successiva alla sospensione del primo ciclo.
Fonte: Efficacy and safety of pembrolizumab in metastatic urothelial carcinoma: results from KEYNOTE-045 and KEYNOTE-052 after up to 5 years of follow-up
A.V. Balar, D.E. Castellano, P. Grivas, D.J. Vaughn, T. Powles, J. Vuky, Y. Fradet, J.-L. Lee, L. Fong, N.J. Vogelzang, M.A. Climent, A. Necchi, D.P. Petrylak, E.R. Plimack, J.Z. Xu, K. Imai, B.H. Moreno, J. Bellmunt, R. de Wit, P.H. O’Donnell
Autore: Serena Ferrari - Medical Content Writer
[AM AGENCY]
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