Le malattie cardiovascolari (CVD) e i disordini metabolici correlati (es. ipercolesterolemia, diabete, alterazioni lipidiche) rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità a livello globale. Lo studio esplora le relazioni causali tra proteoma plasmatico circolante, 6 patologie cardiovascolari principali e 19 tratti metabolici. Tramite l'impiego della Randomizzazione Mendeliana (MR) e dell'analisi di colocalizzazione, i ricercatori hanno identificato 49 proteine con un ruolo causale nelle CVD, definendo 6 candidate chiave ad alto potenziale come target farmacologici unificati per il rischio cardiometabolico.
1. Introduzione e Rationale Clinico
I tradizionali fattori di rischio comportamentali e metabolici — come ipertensione, dislipidemia, obesità e alterata glicemia a digiuno — sono strettamente interconnessi allo sviluppo delle patologie cardiovascolari. Tuttavia, la complessa rete molecolare che lega la disfunzione metabolica all'insorgenza del danno vascolare e cardiaco non è ancora del tutto chiarita.
L'approccio basato sulla proteomica plasmatica associata alla Randomizzazione Mendeliana (MR) sfrutta le varianti genetiche come variabili strumentali per superare i limiti di confondimento e causalità inversa tipici degli studi osservazionali, permettendo di:
1. Identificare i biomarcatori plasmatici che guidano causamente il processo patologico.
2. Individuare nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di farmaci (drug repurposing e drug discovery).
2. Disegno dello Studio e Metodologia
Analisi di Esposizione ed Esiti:
6 Malattie Cardiovascolari (CVD): Fibrillazione atriale (AF), patologia coronarica (CAD), insufficienza cardiaca (HF), tromboembolismo venoso (VTE), arteriopatia periferica (PAD) e ictus (stroke).
19 Tratti Metabolici: Inclusi profili lipidici, indici glicemici, parametri antropometrici ed ematologici.
Metodi Genetico-Statistici:
SMR (Summary-data-based Mendelian Randomization): Per valutare la causalità tra i livelli di espressione proteica e l'insorgenza delle malattie.
Analisi di Colocalizzazione: Per verificare se la proteina plasmatica e il tratto fenotipico condividano la medesima variante genetica causale nello stesso locus genomico.
Validazione Piattaforma-Cross: Dati confermati attraverso due distinte piattaforme proteomiche ad alta processività (Olink e SOMAscan).
PheWAS-MR (Phenome-wide Mendelian Randomization): Per valutare potenziali effetti collaterali off-target o indicazioni pleiotropiche su scala fenotipica globale.
3. Risultati Principali
A. Mappatura Proteomica Causale
49 Proteine Causali: Identificate 49 proteine circolanti la cui alterazione quantitativa è causalmente associata allo sviluppo di almeno una delle 6 patologie cardiovascolari analizzate.
Intersezione Metabolica: Tra queste 49 proteine, 35 presentano un'associazione causale simultanea anche con uno o più tratti metabolici.
B. Proteine Candidate con Evidenza di Colocalizzazione
Dall'analisi stringente di colocalizzazione sono emerse 6 proteine chiave, classificate in base allo stato attuale di sviluppo farmacologico:
Fonte: Adattato da: Genetic correlation and causal relationships between cardio-metabolic traits and lung function impairment_. Genome Medicine. 21 Giugno 2021. DOI: 10.1186/s13073-021-00914-x.
Fonte dei dati: Database proteomici e GWAS (Summary-data-based Mendelian Randomization e Analisi di Colocalizzazione)
Ambito: Cardiologia / Malattie Metaboliche / Genomica Funzionale / Drug Discovery
Autore: Serena Ferrari - Medical Content Writer
[AM AGENCY]
Nessun commento:
Posta un commento